棕色脂肪组织在改善胰岛素抵抗中的作用研究进展

孙文苑 王 攀 崔丽艳

（北京大学第三医院检验科，北京 100191）

脂肪组织按照功能可分为3类：白色脂肪组织、棕色脂肪组织和米色脂肪组织。白色脂肪细胞在人体内主要分布于皮下和内脏周围，以三酰甘油的形式存储脂肪，兼具内分泌功能；肥胖患者白色脂肪组织表现为脂肪细胞体积增大和功能障碍，并伴有巨噬细胞等炎症细胞浸润[1]。棕色脂肪细胞主要分布于颈部和锁骨，含有丰富的脂滴和线粒体，可以通过线粒体内膜上的解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）将能量以热量的形式散发，表现出独特的生热作用[2]。米色脂肪细胞是位于白色脂肪组织内的棕色化细胞，与白色脂肪细胞起源于同一前体细胞系，但和棕色脂肪细胞一样可以高表达UCP1，具有和棕色脂肪细胞相似的产热功能。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的特征是葡萄糖摄取和氧化利用的效率下降，糖原合成减少，抑制脂质氧化的能力减弱[3]。IR较常发生于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、肥胖、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、多囊卵巢综合征等代谢性疾病患者。有研究结果显示，有超过80%的T2DM患者存在IR[4]。脂肪组织是机体发生IR的主要部位之一，内脏脂肪增多是IR的高风险因素。在脂肪细胞内，储存的三酰甘油因发生IR而水解，使游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平升高，引起6-磷酸葡萄糖水平升高，己糖激酶活性降低，组织对葡萄糖的摄取减少，导致机体血糖升高。有研究结果显示，肥胖者可通过限制热量摄入和增加锻炼减少脂肪组织，增强对胰岛素的敏感性，改善IR[5]。脂肪组织作为机体代谢的中心节点，越来越受到研究者们的关注，本文回顾了棕色脂肪组织相关研究进展，讨论其与IR的相关性。

1 棕色脂肪组织

1.1 概述

棕色脂肪组织由棕色脂肪细胞和血管基质成分组成。棕色脂肪细胞内含有丰富的脂滴和线粒体。基质血管成分包括内皮细胞、红细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等细胞成分，具有促进血管重塑和再生的作用。棕色脂肪组织血管含量丰富，含有大量血红蛋白和血红素卟啉，因丰富的血运和细胞色素使其呈棕色而得名。因为缺乏有效的非介入手段，限制了棕色脂肪组织的体内研究，直到正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）被应用到临床后，研究者才证实了健康人体内存在棕色脂肪组织，且有功能活性[6]。棕色脂肪组织在人类胎儿期形成，出生时已经发育成熟。婴幼儿体内的棕色脂肪组织约占体重的2%～5%，随着年龄的增长，棕色脂肪组织含量逐渐减少，成年人体内棕色脂肪组织仅占体重的0.05%～0.10%[7]，主要分布于人体的颈部、锁骨，可以通过18F标记的氟代脱氧葡萄糖的摄取率对棕色脂肪组织进行定位、分析[8]。受试者在寒冷暴露条件下，其颈旁和锁骨区域的葡萄糖摄取量可增加15倍[8-9]，说明棕色脂肪组织可以被冷刺激激活。

1.2 棕色脂肪组织的生理功能

1.2.1 非颤栗产热

棕色脂肪细胞可通过线粒体的氧化作用实现非颤栗产热。棕色脂肪细胞中含有丰富的脂滴和线粒体，线粒体内膜上存在UCP1。UCP1是棕色脂肪细胞的特异性蛋白，是由2个相对分子质量为32 000的亚基组成的二聚体，可使线粒体内膜胞质侧的H+返回线粒体基质，减少质子梯度，使氧化磷酸化解偶联，抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化形成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以热能的形式释放能量[10]。因此，棕色脂肪组织通过分解脂质、FFA，解偶联线粒体的氧化磷酸化作用产生热量，帮助人体抵御寒冷。

1.2.2 内分泌功能

除了产热功能外，棕色脂肪组织还可以释放多种内分泌因子，以内分泌或旁分泌的形式参与人体的代谢调节。目前，已被证实来源于棕色脂肪组织的因子有神经调节蛋白4（neuregulin 4，Nrg4）、成纤维细胞因子21（fibroblast growth factor，FGF21）、血管内皮生长因子A、胰岛素样生长因子结合蛋白2（insulin-like growth factorbinding protein-2，IGFBP2）等。IGFBP2可以通过增强骨细胞分化和破骨细胞的作用，刺激骨骼形成和更新，调节骨组织稳态，还能够独立于胰岛素生长因子1调节脂肪细胞分化和胰岛素敏感性。随着肥胖、T2DM的发生，血清IGFBP2水平会相应降低[11]。棕色脂肪组织和白色脂肪组织在分泌因子的表达上存在显著差异，这是因为二者来自不同的分化前体，与生肌因子5（recombinant myogenic factor 5，Myf5）有关。Myf5+祖细胞可被诱导分化为中央生皮肌节，进而分化为棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞；而白色脂肪细胞起源于Myf5-祖细胞[12]。

2 棕色脂肪组织对IR的改善作用

2.1 棕色脂肪组织对葡萄糖的处理

IR是一种以胰岛素介导的葡萄糖和脂质代谢调控障碍为特征的病理生理状态。在这种病理状态下，胰岛素在骨骼肌和白色脂肪组织中刺激葡萄糖摄取的效率降低，在肝脏中失去了抑制内源性葡萄糖生成的能力。棕色脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用主要有2种方式：对胰岛素敏感的葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）4转运通路和受交感神经支配的GLUT1转运通路。

在典型的GLUT4转运通路中，细胞膜上的胰岛素受体（insulin receptor，InsR）受到胰岛素刺激后，胞质中β亚基酪氨酸（Tyr）位点发生磷酸化，进而作用于胰岛素受体底物（InsR-1和InsR-2），InsR-1和InsR-2被磷酸化后，会激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），启动4，5-二磷酸磷脂酰肌醇的催化反应，促使胞内合成3，4，5，-三磷酸磷脂酰肌醇，这一产物可使蛋白激酶B活化，并发挥第二信使作用，导致GLUT4从囊泡向细胞膜上运动，增加葡萄糖的转运，降低机体血糖水平[13]。

除GLUT4转运通路外，在棕色脂肪组织中还有活跃的GLUT1转运通路。有研究发现，棕色脂肪细胞中的GLUT4和GLUT1对葡萄糖摄取均有显著影响[13]。棕色脂肪细胞中GLUT1介导的葡萄糖摄取和利用受交感神经支配，其降低血糖的能力主要依赖去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的刺激[14]，较少依赖胰岛素信号。NE与细胞膜上的β3肾上腺能受体结合，可激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）C2通路，促使GLUT1转运体易位，增加葡萄糖摄取，棕色脂肪组织大

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