金属纳米材料在骨组织再生修复中的应用

张瀚哲 徐佳 康庆林

部分外伤、感染、肿瘤可导致骨组织缺损迁延不愈，这不仅成为患者持续的负担，也为诊疗带来巨大的挑战。通常情况下，治疗骨不连、骨缺损的手段包括骨移植、骨搬运、Ilizarov 方法等。尽管这些治疗手段可以治愈多数骨缺损，但在实际临床中治疗周期仍旧过长。为缩短愈合时间，减轻患者痛苦，利用纳米复合材料构建的生物工程支架的巨大潜力正逐渐展露。骨组织修复过程中，血管和神经修复、干细胞和营养因子分泌等对骨缺损愈合起到重要作用，甚至关系到骨组织再生转归。有研究利用装载有营养因子、mRNA[1]、DNA[2]的纳米载药体系对患处进行精准治疗，可显著缩短骨愈合时间。

可用于骨组织修复的纳米材料可简单分为有机纳米材料和无机纳米材料。有机纳米材料包括脂质体、聚合物纳米颗粒、树状大分子等；无机纳米材料主要有金属纳米颗粒、生物陶瓷玻璃纳米材料、碳纳米管和量子点等。金属纳米材料由于量子化效应，具备超顺磁性、光敏性、热敏性等特性，在药物递送、生物传感、生物成像及热疗[3]中存在巨大潜力和临床应用价值。不仅如此，以金属纳米材料为核心的复合纳米材料因优异的机械强度、生物相容性和骨组织诱导增殖分化特性，在骨组织再生、修复中具有潜力。

1 磁性纳米复合材料

磁性纳米材料包括纳米尺寸的铁、钴、镍及其氧化物颗粒，常见的磁性纳米颗粒（MNP）包括超顺磁性氧化铁纳米粒（SPION）、合金、磁性阳离子脂质体等。超顺磁性纳米颗粒可以用于成像、传感、热疗、细胞追踪分离、靶向引导药物和基因传递。虽然一些镍铁氧化物显示出对细胞增殖的潜在毒性，但部分SPION 仍可以通过涂有特定表面改性剂，达到良好的生物相容性[4]。部分SPION由于较成熟的合成工艺和可靠的体内代谢通路，已成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的显影剂、铁剂、热疗剂在临床上开展运用。

从机制上来讲，MNP 或电磁场的单独应用均可促进干细胞成骨分化和血管生成[5-6]。其中，低频脉冲电磁场可以促进人类脂源间质干细胞（ADSC）向成骨细胞分化，诱导骨组织形成[7]。低剂量的氧化铁（Fe3O4）纳米颗粒在固定磁场的作用下可促进间充质干细胞（MSC）外泌体形成并增加成骨和成血管效应[8]。SPION 支架既可以提供具备良好刚度的磁性界面，又可以在固定磁场的作用下与巨噬细胞相互作用，通过抑制Toll 样受体2/4（TLR2/4）并诱导血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2 激活，抑制炎症因子白细胞介素（IL）-1 、肿瘤坏死因子（TNF）- 等分泌，减少局部炎症并促进骨再生。同时，SPION 支架还可同时抑制促进破骨细胞分化的细胞因子基质金属蛋白酶（MMP）-9 和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）分泌，上调血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）表达水平，促使巨噬细胞向M2样表型分化，从而促进成骨细胞骨转化和内皮细胞血管生成[9]。

由于介孔材料拥有开放的介孔通道和高比表面积，具备易于表面修饰和多功能集成的特点[10]，联合介孔材料构建的SPION 进一步具有缓释可控性强、生物相容性高、封装量可靠等生物理化性质。常用可对金属纳米颗粒进行修饰改性的材料包括碳酸钙纳米颗粒、硅酸盐纳米颗粒和聚合物纳米颗粒。Jia 等[11]通过在Fe3O4表面包覆介孔硅，成功加强了MSC 向成骨细胞的分化，促进了骨组织再生。Lu 等[12]首次制备了磁性SrFe12O19纳米颗粒修饰的介孔生物玻璃/壳聚糖多孔支架（MBCS），利用MBCS 产生的磁场通过激活骨形态发生蛋白（BMP）-2/Smad/Runx2 信号通路促进成骨相关基因OCN、COL1、Runx2和ALP的表达，从而促进新骨再生。Hu 等[13]构建了聚乳酸-羟基乙酸/聚己内酯/ -磷酸三钙（PPT）支架，并将SPION 植入核壳结构的多孔静电纺丝支架中，结果表明PPT/ -Fe2O3支架的润湿性、超顺磁性、硬度、拉伸强度和弹性模量均优于PPT 支架本身；由于PPT/ -Fe2O3支架具备良好的生物相容性和对铁离子有效控释，在支架内种植的大鼠ADSC 整合素β1、ALP及其他成骨相关基因表达均显著增加。SPION 还可联合水凝胶促进骨组织再生。Hu 等[14]成功构建了SPION 与凝胶海绵共同构成的体系，该体系在磁场的作用下不仅拥有良好的显影性，而且具备诱导骨组织再生的特性。此外，Lee 等[15]在纳米碳管领域研究合成了一种新型的多功能壳聚糖（CT）功能化超磁性埃洛石纳米管（M-HNT），并用磷酸钙纳米片（CaP）对其进行修饰；在M-HNT-CT 表面分布的CaP、Fe3O4、壳聚糖的协同成骨作用下，人ADSC 可顺利进行成骨诱导分化，表现出较强的成骨潜能。

经过改性的支架可以载负VEGF、成纤维细胞生长因子（FGF）、PDGF、IL，甚至内分泌激素和核酸片段进行联合修复骨组织。Lanier 等[16]合成一种由聚己内酯（PCL）微粒、MNP 和胎盘蛋白组成的磁响应纳米系统，当受到交变磁场作用时，MNP 加热并熔化PCL，胎盘蛋白质从微粒中扩散并促进骨损伤部位干细胞增殖再生；磁场关闭时，胎盘蛋白质被固定在微粒内部。Brett 等[17]合成了一种与MNP 整合的预制转染支架，该支架以Fe3O4为核心，并由聚乙烯亚胺、编码绿色荧光蛋白、Bcl-2 的小环质粒及聚 -氨基酯构成；通过磁转染控制Bcl-2 过表达，抑制植入细胞凋亡；磁性转染支架植入后，ADSC 中Bcl-2 表达上调，与纯质粒转染对照组相比，磁转染支架组转染效率更高，调控成骨性能更优。

2 金纳米复合材料

金纳米颗粒在生物成像过程中可吸收近红外范围的光，可用于暗视野显微成像和双光子显微成像；高原子序数的金纳米颗粒具有较高的X 射线衰减系数，可结合CT 扫描提高结果的特异性和灵敏性。研究认为，金纳米颗粒比其他纳米颗粒更为安全，但对其生物相容性、生物分布、生物消除和环境影响的研究仍需进一步深化[18]。金纳米颗粒被MSC 内吞后通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，促进其成骨分化并抑制其向ADSC转化[19]。此外，该颗粒还可通过核因子- B 受体活化因子配体(RANkL)抑制骨髓源性巨噬细胞分化成为破骨细胞[20]。金纳米颗粒在介导骨组织再生修复过程中具备潜力。

金纳米颗粒多与其他纳米材料如高分子聚合物、凝胶等一起构建骨生物工程材料。Samadian等[21]将含有明胶纳米纤维（GNF）和金纳米颗粒的聚左旋乳酸/聚已内酯（PLLA/ PCL）制备一种三维骨组织工程支架，该新型支架在孔隙率、孔径、力学性能、生物相容性和骨传导活性方面具有适合骨组织工程的性能。Lee 等[22]使用酶交联明胶、N-乙酰半胱氨酸（NAC）附着的功能化金纳米颗粒构建了一种可注射的凝胶Ty/AuNP/NAC，该复合体系具有较好的力学强度和生物相容性，可促进人ADSC 生长与成骨分化。

此外，金纳米颗粒可以联合石墨烯、合金等新型纳米材料构建材料体系，但其安全性仍在论证中。Fu 等[23]采用赖氨酸功能化氧化石墨烯（L

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